近(jin)日，合(he)肥(fei)綜合(he)性國(guo)家科學(xue)中心大健(jian)康研究院在(zai)病(bing)毒感染與(yu)神經(jing)系統自(zi)身(shen)免(mian)疫性疾病(bing)領(ling)域取得重要進展。該(gai)研究通(tong)過免(mian)疫多(duo)肽(tai)譜分(fen)析和自(zi)身(shen)反應(ying)性CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)功能鑒定(ding)，揭示了(le)愛(ai)潑(po)斯坦-巴爾(er)病(bing)毒（EBV）感染與(yu)人類白細(xi)胞(bao)(bao)抗原(yuan)(yuan)HLA-DR15協同(tong)作(zuo)用(yong)，通(tong)過呈遞髓鞘自(zi)身(shen)抗原(yuan)(yuan)多(duo)肽(tai)并激活自(zi)身(shen)反應(ying)性CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)，共同(tong)驅(qu)動多(duo)發(fa)(fa)性硬(ying)化癥（MS）發(fa)(fa)生的新(xin)機制。相關研究成(cheng)果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在(zai)線(xian)發(fa)(fa)表在(zai)《Cell》雜志。

MS是一(yi)種(zhong)以中(zhong)樞神經系統(tong)慢性(xing)炎(yan)癥性(xing)脫髓鞘(qiao)為特(te)征(zheng)的(de)(de)(de)自(zi)身(shen)免疫病(bing)，其發(fa)(fa)病(bing)由遺傳易感(gan)性(xing)與環境因(yin)素(su)共(gong)同介(jie)導(dao)(dao)。在(zai)(zai)環境因(yin)素(su)中(zhong)，EBV感(gan)染(ran)(ran)(ran)(ran)是誘(you)發(fa)(fa)MS最(zui)主要的(de)(de)(de)環境風險(xian)(xian)因(yin)素(su)，全球超過(guo)90%的(de)(de)(de)成(cheng)年人曾感(gan)染(ran)(ran)(ran)(ran)過(guo)該(gai)病(bing)毒(du)，而(er)在(zai)(zai)MS患者中(zhong)該(gai)比例接(jie)近100%。EBV感(gan)染(ran)(ran)(ran)(ran)后(hou)可(ke)在(zai)(zai)記憶(yi)B細(xi)(xi)胞中(zhong)建立(li)終身(shen)潛伏(fu)，既往(wang)研究表明感(gan)染(ran)(ran)(ran)(ran)導(dao)(dao)致B細(xi)(xi)胞轉錄譜(pu)的(de)(de)(de)改變(bian)可(ke)能與MS的(de)(de)(de)誘(you)發(fa)(fa)有(you)關(guan)，但是其具(ju)體(ti)(ti)作(zuo)(zuo)用機制還不清楚。在(zai)(zai)遺傳因(yin)素(su)中(zhong)，HLA-DR15單(dan)體(ti)(ti)型是已知最(zui)強的(de)(de)(de)MS遺傳風險(xian)(xian)因(yin)子(zi)(zi)，可(ke)貢獻高(gao)達(da)60%的(de)(de)(de)遺傳風險(xian)(xian)。該(gai)單(dan)體(ti)(ti)型編(bian)碼的(de)(de)(de)兩種(zhong)MHC II類分(fen)子(zi)(zi)DR2a與DR2b，主要負責向CD4+ T細(xi)(xi)胞呈遞(di)抗原(yuan)多肽，這(zhe)(zhe)與MS作(zuo)(zuo)為CD4+ T細(xi)(xi)胞介(jie)導(dao)(dao)的(de)(de)(de)自(zi)身(shen)免疫病(bing)本質相(xiang)契合。2020年的(de)(de)(de)該(gai)研究團隊曾揭示，EBV抗原(yuan)激活的(de)(de)(de)記憶(yi)性(xing)CD4+ T細(xi)(xi)胞可(ke)通過(guo)“分(fen)子(zi)(zi)模擬(ni)”交叉識別自(zi)身(shen)抗原(yuan)，從而(er)觸發(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而(er)，這(zhe)(zhe)一(yi)發(fa)(fa)現并不能解釋(shi)EBV感(gan)染(ran)(ran)(ran)(ran)導(dao)(dao)致的(de)(de)(de)記憶(yi)B細(xi)(xi)胞轉錄譜(pu)的(de)(de)(de)改變(bian)與MS發(fa)(fa)生之間的(de)(de)(de)關(guan)系。

本(ben)研究發現(xian)，EBV感染不(bu)僅重(zhong)編程B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)，也改變了(le)HLA-DR15分子(zi)所呈(cheng)遞(di)的(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)(tai)譜。關鍵突破在于：在EBV感染的(de)(de)B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)中(zhong)，研究者(zhe)檢(jian)測到重(zhong)要的(de)(de)MS自身(shen)抗原(yuan)髓鞘堿性(xing)蛋白（MBP）來(lai)源的(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)(tai)MBP(78-90)和(he)MBP(83-90)被HLA-DR15呈(cheng)遞(di)，而(er)在正常B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)中(zhong)則未檢(jian)出。與此對(dui)應(ying)，在HLA-DR15陽性(xing)MS患(huan)者(zhe)的(de)(de)腦組織中(zhong)，也發現(xian)了(le)完全(quan)相同的(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)。功(gong)能(neng)(neng)實驗表(biao)明，從HLA-DR15陽性(xing)MS患(huan)者(zhe)外(wai)周記憶及(ji)腦脊液(ye)來(lai)源的(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)，能(neng)(neng)對(dui)上述(shu)MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)產生(sheng)(sheng)特異性(xing)免(mian)(mian)疫應(ying)答。更(geng)為重(zhong)要的(de)(de)是，利用這(zhe)些多(duo)(duo)肽(tai)(tai)擴增(zeng)得(de)到的(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)克(ke)隆(long)，可(ke)交叉識別MS腦組織中(zhong)所有(you)C端以苯(ben)丙氨酸（F90）結尾的(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)。因此，本(ben)研究揭示了(le)一條新的(de)(de)MS致病機(ji)制：EBV感染通過重(zhong)塑B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)免(mian)(mian)疫多(duo)(duo)肽(tai)(tai)譜，促使關鍵的(de)(de)神經系統自身(shen)抗原(yuan)被HLA-DR15分子(zi)呈(cheng)遞(di)，從而(er)激活自身(shen)反應(ying)性(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)。這(zhe)一發現(xian)為環境(jing)因素(su)（EBV感染）與遺傳風險因素(su)（HLA-DR15單(dan)體型）如何協(xie)同作用，共同驅動(dong)MS的(de)(de)發生(sheng)(sheng)提供了(le)新的(de)(de)機(ji)制性(xing)解(jie)釋。

合(he)肥(fei)綜合(he)性(xing)(xing)國家(jia)(jia)科學中(zhong)心(xin)(xin)大(da)健(jian)康(kang)研(yan)(yan)究院(yuan)前沿交叉科學與生物醫學研(yan)(yan)究所(suo)王劍(jian)教授為本研(yan)(yan)究論文(wen)通訊作者(zhe)，合(he)肥(fei)綜合(he)性(xing)(xing)國家(jia)(jia)科學中(zhong)心(xin)(xin)大(da)健(jian)康(kang)研(yan)(yan)究院(yuan)李鳳琦研(yan)(yan)究員(yuan)和張宏(hong)霞博(bo)士(shi)后(hou)參(can)與了(le)本項研(yan)(yan)究。該項目受到合(he)肥(fei)綜合(he)性(xing)(xing)國家(jia)(jia)科學中(zhong)心(xin)(xin)大(da)健(jian)康(kang)研(yan)(yan)究院(yuan)公共技術平臺的大(da)力支持。（合(he)肥(fei)國家(jia)(jia)科學中(zhong)心(xin)(xin)大(da)健(jian)康(kang)研(yan)(yan)究院(yuan)）